性染色体，性染色体异常孩子可以要吗

非人灵长类是地球上距离我们最近的“亲戚”，通过对它们的研究，我们可以更深入地了解人类的起源、演化以及疾病等相关问题。

尽管它们与人类同属灵长目，但在漫长的演化过程中，这些物种却演化出了各种不同的婚配系统，部分物种还演化出了明显的外观和体型上的两性差异。虽然人类以及部分类人猿的性染色体早已被解析，但目前大部分的灵长类性染色体乃至基因组的信息仍然未知。

这些灵长类的性染色体上有什么基因，这些基因又和物种间的差异以及同一物种内雌雄的表型差异有什么关系？近日，浙江大学联合华大生命科学研究院等机构，利用全基因组测序数据，重构了灵长类动物性染色体的演化历程，成果于2023年6月2日发表在《自然-生态与演化》（Nature Ecology & Evolution）。

Nature Ecology & Evolution页面截图

X和Y染色体大不同

人类体细胞具有46条染色体，其中44条（22对）为常染色体，而导致我们性别差异的遗传学基础就源自另外两条性染色体。女性的性染色体组成为XX，而男性则为XY，X和Y两条染色体在形态、长度等方面存在巨大差异。

以人为例，人的X染色体长度约为156 Mb，包含有850多个蛋白编码基因；而Y染色体则发生了大量的退化，长度仅剩57 Mb，约为X染色体长度的1/3，只剩下48个蛋白编码基因。

要了解Y染色体为什么会退化，我们首先得知道它是怎么演化来的。目前的主流学说认为性染色体起源于一对祖先常染色体。在演化过程中，Y染色体上出现了性别决定基因，在自然选择的作用下，最终导致与X染色体间的重组抑制。而重组抑制也导致了Y染色体无法通过重组将中性或略微有害的突变清除，伴随着重复序列的累积急剧退化。

什么是重组抑制？

在常染色体上，同源染色体之间可以在细胞分裂的过程中发生遗传物质的交换，这个过程被称为重组。但是在X、Y性染色体之间，由于二者已经发生了很大程度上的染色体结构和序列上的分歧，二者之间基本上无法进行重组，这个现象被称为重组抑制。

研究表明，人类的Y染色体起源于距今约1.8亿年前真兽亚纲（如人和小鼠）和后兽亚纲（如袋鼠、考拉）的最近共同祖先，且不同的哺乳动物在演化后最终保留下来的Y染色体差异很大。如前文所说到的一样，人的Y染色体只有X的1/3，而跟人最近的大猩猩的Y只有X的1/5，小鼠的Y则相对更长一些，约为X的1/2。

人的X染色体与Y染色体。除两个还能重组的同源区域（PAR1和PAR2）外，Y染色体其他区域为根据相应类别序列所占比例进行汇总标注，不代表真实位置。（周旸绘）

灵长类不同物种间的Y染色体差异显著

研究人员利用长读长的测序技术，新构建了19个灵长类物种高质量X和Y性染色体序列，完全覆盖了灵长目中的所有的两个亚目（原猴亚目和简鼻亚目），有效地降低了以往灵长类性染色体研究中存在的对类人猿研究的偏向性，实现了更广泛的灵长类物种覆盖。

研究显示，即使是和人亲缘关系最近的非人灵长类，在经历了漫长的演化后，不同物种间Y染色体的差异也已经极大。

研究还发现，除了异染色质区域外，Y染色体的长度差异主要由扩增区域的大小差异导致的。这类型Y染色体区域主要由大段高度相似的重复序列构成（序列间的一致性高达99%），常形成大型的回文结构（即结构相同、方向相反的序列结构），并包含大量与雄性生殖繁育有关的基因（如DAZ、TSPY基因簇）。

值得注意的是，这些扩增序列区域和扩增基因有部分在灵长类的最近共同祖先就已经发生了系统性的扩增，但还有大量的序列是在不同类群的祖先各自发生扩张，并可能与该类群受到的特定选择有关。例如，DDX3Y这一与精子发育过程有关的Y基因只在狭鼻小目（可参考下图）中发生了扩增，这可能与该类群物种多夫多妻的婚配方式导致的激烈的精子竞争选择压力有关。

29种灵长类动物的系统发育关系，以及性染色体的长度和组成（Stephen D. Nash、周旸等绘）

雄性更容易自闭可能是性染色体演化导致的副产物

由于重组抑制的作用，灵长类Y染色体上绝大部份的祖先基因都在演化过程中迅速累积了大量的突变，发生了功能性退化甚至丢失，只有约十分之一的基因被保留下来，且不同物种间保留下来的基因也有一定差别。

然而，一些从祖先常染色体上遗传演化而来的Y基因，由于其功能的重要性在大部分物种中得以被保留下来。这些基因与物种的生殖发育有关（如性别决定基因SRY），也参与到了生物个体一般的转录翻译调控过程中（如UTY）。

在灵长类中最引人注意的Y基因之一是NLGN4Y——它在29个灵长类一半的物种（包括人）中都被保留了下来，这暗示着它可能对大多数的雄性灵长类都具有重要的作用。该基因主要负责编码I类膜蛋白且可能与神经系统的功能性突触形成有关。

值得注意的是，该基因与其X的同源基因NLGN4X间存在一个关键的氨基酸编码突变，已有报道发现这一氨基酸差异与自闭症雄性发病偏好存在关联。此次研究发现，NLGN4Y上这个氨基酸编码突变早在类人猿下目的祖先就已产生而且一直保留至今，这意味着该突变的形成可能对类人猿下目的雄性发育有重要意义，而该突变的副作用也引发了雄性自闭症发病偏好性。

性染色体演化有“断层”

X、Y性染色体上的重组抑制的发生往往不是连续渐进式进行的，而通常是通过诸如染色体大片段的反转或易位产生的，这种现象被称为“演化断层”。这些演化断层的存在，如同地理断层一样，在性染色体上记录着自其产生以来发生的各种各样的演化事件。

从1.8亿年到现在，在形成人类的性染色体的演化过程中发生了多次的重组抑制，一共包含5个演化断层，可以记为“S1-S5”。其中，最古老的三个演化断层即S1-S3早在灵长目物种分化之前就已经形成，在所有灵长类物种中都存在；而较为年轻的两个演化层S4和S5则是在灵长类分化后才形成的。

利用更完善的灵长类谱系性染色体数据，研究人员发现在近八千万年的演化过程中，这29个灵长类物种的X/Y染色体间大大小小的分化事件至少发生了6次，其中形成了数个新的灵长目特异性的演化断层（S4-S6）。

其中，原猴亚目物种（如小懒猴）的性染色体更为原始，它们具有更长的PAR（假常染色体区域），保留了灵长类共同祖先性染色体的状态，只具有祖先的S1-S3三个演化断层。而在其他灵长目物种的演化过程中，首先在类人猿下目的共同祖先中演化出了一个新的演化层S4。阔鼻小目（如亚洲的金丝猴）和狭鼻小目（如美洲的黑掌蜘蛛猴）则在物种分歧后经历了进一步的Y染色体退化，又各自产生了一个额外的新演化断层S5。最年轻的S6目前只发现存在在美洲的普通狨猴中。

灵长类演化过程中，Y染色体曾发生的演化断层事件（周旸绘）

本研究由浙江大学医学院张国捷教授主导，与丹麦奥胡斯大学米凯尔·舒尔普教授、昆明动物所吴东东研究员、西北大学齐晓光教授等合作完成。深圳华大生命科学研究院周旸研究员为论文第一作者。该研究获得中国科学院战略先导项目、中国科学院国际合作项目、国家自然科学基金等支持。

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