2023 CSCO指南会丨CSCO BC指南再次明确戈沙妥珠单抗（SG）二线治疗TNBC全人群地位，基于循证，布局未来

编者按：2023年4月21-22日，中国临床肿瘤学会（CSCO）和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合主办的“2023年CSCO指南会”在广州盛大召开。在乳腺癌专场中，中山大学附属肿瘤医院王树森教授解读了《CSCO乳腺癌诊疗指南》（CSCO BC指南）解救治疗部分，强调了三阴性乳腺癌（TNBC）治疗中抗体偶联药物（ADC）带来的获益与突破。戈沙妥珠单抗（SG，Sacituzumab Govitecan）作为全球首个靶向Trop-2的ADC药物，已于去年获得国家药品监督管理局批准上市。CSCO BC指南2023版再次明确了SG在TNBC全人群二线治疗的地位，为TNBC精准治疗续写传奇。

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CSCO BC指南再次明确SG二线治疗TNBC地位

2023年CSCO指南会再次迎来了《CSCO BC指南》的更新。在TNBC治疗领域，《CSCO BC指南》的变迁相对较少，仅有优替德隆联合卡培他滨用药推荐等级的更新。TNBC的整体治疗思路则继续沿用上一版指南，在Ⅰ级推荐方面仍以化疗为主；在Ⅱ级推荐方面，化疗、免疫治疗、ADC治疗等百花齐放，其中SG作为紫杉类治疗失败的Ⅱ级推荐、2A类证据写入指南，再次明确了其二线治疗的地位[1]。王树森教授在《2023 <CSCO BC指南>更新——解救治疗》的报告中特别指出：“SG在TNBC二线治疗中获得2A类的推荐，是基于国际研究与国内桥接研究的结果；也是SG在国内获批的基础上，专家一致的推荐意见。”

△ 王树森教授讲解《2023 <CSCO BC指南>更新——解救治疗》

此次《CSCO BC指南》的推荐是中国专家对SG二线治疗TNBC地位的再次明确。此前，2022年我国《CSCO BC指南（2022）》[2]、《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2021年版)》（CBCS指南）[3]均将SG纳入推荐。由于国际上SG应用较早，可及性更强，目前《美国国立综合癌症网络乳腺癌临床实践指南2023 v4》（NCCN指南）[4]已将SG作为TNBC的二线治疗全人群的1类优选推荐（Category 1, preferred），提示SG将在TNBC的治疗中大有可为。

△ NCCN乳腺癌指南2023.v4推荐SG二线治疗TNBC[4]

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源于循证，SG精准治疗TNBC数据奠定基础

SG在TNBC的应用广泛受到国内外指南的推荐主要源于ASCENT研究以及中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士牵头的EVER-132-001桥接研究。ASCENT研究是一项国际多中心、随机、对照、Ⅲ期临床研究。该研究纳入了529例紫杉类经治后进展的mTNBC患者，其中468例患者无脑转移，为主要分析人群，在按1:1随机分组后分别予以SG以及医生选择的治疗方案（TPC，包括卡培他滨、艾立布林、长春瑞滨或吉西他滨等），直至疾病进展。最终疗效分析显示，对于无脑转患者，SG提升中位无进展生存期（mPFS）3倍以上（5.6 vs 1.7个月，HR 0.39，95%CI：0.31~0.49，P＜0.001）；中位总生存期（mOS）延长至接近2倍（12.1 vs 6.7个月，HR 0.48 ，95%CI：0.38~0.59，P＜0.0001），24个月OS率22.4% vs 5.2%[5]；客观缓解率（ORR）则提高至7倍（35% vs 5%）[6]，且事后分析显示无论Trop-2表达水平高低，患者均可从SG治疗中取得获益[7]，基线Trop-2表达水平与临床反应程度无相关性[8]。

△ ASCENT研究 PFS与OS[5]

安全性方面，SG和TPC两组主要的≥3级不良反应分别是腹泻（11% vs 0.4%）和中性粒细胞减少症（52% vs 33%），两组因不良事件导致治疗中断的发生率均≤3%，安全可耐受[5]。生活质量（QoL）方面，SG较TPC在整体生存状况/生活质量（GHS/QoL）、生理机能（PF）、生理职能（RF）、虚弱、疼痛五个QoL维度的得分均具有显著改善[9]。

△ ASCENT研究生活质量表现[9]

在ASCENT研究的基础上，徐兵河院士牵头的Ⅱb期、多中心、单臂EVER-132-001研究进一步探索了SG对中国TNBC患者的疗效与安全性。该研究为我国首个Trop-2 ADC 临床研究，纳入经过≥2种标准治疗方案后进展的、无脑转移的局部晚期或转移性TNBC患者，予以SG治疗直至进展或者不耐受。截至2021年8月6日首次分析，80例符合条件的患者接受了≥1次的SG治疗，中位年龄47.6岁（24.0-69.9），既往接受中位4线（2-8）治疗，均为Ⅳ期乳腺癌患者，存在淋巴结、肺、骨、肝等部位转移。结果显示，独立评审中心（IRC）评估的ORR为38.8%（95%CI: 28.06-50.30），临床获益率（CBR：完全缓解CR +部分缓解PR +保持稳定SD≥6个月）为43.8%（95%CI: 32.68-55.30%），其中2例（2.5%）CR，29例（36.3%）PR。76.3%的患者出现肿瘤缩小，50%的患者靶病灶缩小≥30%。

△ EVER-132-001研究中国患者疾病缓解状况[10]

中位到疾病缓解时间（mTTR）为1.51个月，中位缓解持续时间（mDOR）为5.59个月（95%CI: 5.585-NA），mPFS 5.55个月（95%CI: 4.140-NA），6个月PFS率为48.3%（95%CI: 36.15-59.51），9个月OS率68.0%，mOS尚不成熟。安全性方面，到数据截止日患者接受了中位8周期的SG治疗，中位治疗时间是5.62个月，SG最常见的≥3级治疗相关不良反应同样是血液毒性，包括中性粒细胞减少（62.5%）、白细胞减少（48.8%）和贫血（21.3%）。该研究的疗效和安全性与ASCENT研究保持一致，再一次确立了SG在中国TNBC患者的优异疗效，其更多疗效数据值得期待[10]。

△ EVER-132-001研究中国患者PFS表现[10]

基于上述研究，2020年4月22日，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准SG治疗二线及以上mTNBC[11]，并于2021年4月完全批准[12]。中国国家药品监督管理局（NMPA）也于2022年6月7日正式批准SG用于接受过至少2种系统治疗（其中至少1种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除局部晚期或转移性TNBC成人患者[13]，并有望于2022年2季度实现国内商业可及，惠及更多患者。

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布局未来，铸就TNBC精准治疗基石

长期以来，由于TNBC欠缺有效的治疗靶点，同时具有患者较年轻、组织学分期高、容易复发转移等特点，晚期TNBC的治疗选择有限且效果较差，中位总生存期（mOS）约1-2年，5年OS率10%左右[14]。如今，研究者发现Trop-2广泛存在于肿瘤细胞中，约85%~90%的乳腺癌存在Trop-2表达[15]，在TNBC亚型中甚至高达95%[16]，以Trop-2为靶点的ADC药物SG为TNBC患者带来了全新的治疗希望。加之既往研究显示SG疗效与Trop-2表达水平高低无关，因此SG受众群体广泛，无需进行Trop-2常规检测即可用药，具有成为TNBC精准治疗基石的潜力。

SG主要包括抗体、连接子和载荷三部分：抗体部分为人源化单克隆抗体hRS7能够与Trop-2靶点精准结合；可裂解的连接子CL2A能使SG在肿瘤细胞内及肿瘤微环境中裂解释放细胞毒载药，发挥“旁观者效应”；细胞毒载药为伊立替康活性代谢物SN-38，其对DNA拓扑异构酶I的抑制作用是伊立替康的100-1000倍，与传统化疗交叉耐药可能性小，作用强大；高达7.6:1的药物抗体比（DAR）则进一步加强了SG的抗肿瘤活性。

基于SG精准靶向，高效杀伤的作用机制，IMMU-132-001、ASCENT、EVER-132-001等研究证实了SG在TNBC的二线及以上治疗的良好效果，并获得了国内外临床的一致认可。在对SG的进一步探索中，目前已有一系列从晚期到早期，跨越后线、前线、辅助、乃至新辅助治疗的临床研究正在如火如荼地进行。在晚期一线治疗阶段，Ⅲ期ASCENT-03研究（NCT05382299）、ASCENT-04研究（NCT05382286）探索了SG单药、SG联合免疫治疗药物帕博利珠单抗的疗效与安全性。在辅助强化治疗阶段，Ⅲ期SASCIA研究（NCT04595565）对HER2阴性非病理学完全缓解（non-pCR）患者予以SG单药治疗；另一项Ⅲ期ASCENT-05研究（NCT05633654）则使用SG联合帕博利珠单抗强化辅助治疗non-pCR TNBC患者。在新辅助治疗阶段，Ⅱ期NeoSTAR研究（NCT04230109）初步证实了4周期SG单药对TNBC新辅助治疗的疗效，pCR率可达30%[17]；另一项Ⅱ期研究（NCT05675579）也正在探索SG联合帕博利珠单抗在TNBC的新辅助治疗的可行性。

SG立足于当下，确立在TNBC二线治疗的优选地位，积极布局TNBC的前线研究。随着上述临床试验的不断开展及结果的陆续公布，SG有望成为TNBC全程治疗的基石药物，全面改写TNBC治疗前景！

参考文献

[1]中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南.2023/中国临床肿瘤学会指南工作委员会组织编写.-北京:人民卫生出版社

[2]中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南.2022/中国临床肿瘤学会指南工作委员会组织编写.-北京:人民卫生出版社,2022.4

[3]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2021年版)[J]. 中国癌症杂志, 2021, 31(10):954-1040.

[4]National Comprehensive Cancer Network. Breast Cancer (Version 4.2023). Accessed April 2023. Available at: https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1419

[5]Aditya Bardia, et al. Sacituzumab govitecan (SG) versus treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with previously treated, metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC): Final results from the phase 3 ASCENT study. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 1071). DOI:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.1071

[6]Bardia A, Hurvitz SA, Tolaney SM, et al. Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2021;384(16):1529-1541. doi:10.1056/NEJMoa2028485

[7]Bardia A, Tolaney SM, Punie K, et al. Biomarker analyses in the phase III ASCENT study of sacituzumab govitecan versus chemotherapy in patients with metastatic triple-negative breast cancer. Ann Oncol. 2021;32(9):1148-1156. doi:10.1016/j.annonc.2021.06.002

[8]Indrajeet Singh, et al. Exposure-response analyses of sacituzumab govitecan (SG) efficacy and safety in patients (pts) with metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC). J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 1076). DOI:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.1076

[9]Loibl S, Loirat D, Tolaney SM, et al. Health-related quality of life in the phase III ASCENT trial of sacituzumab govitecan versus standard chemotherapy in metastatic triple-negative breast cancer. Eur J Cancer. 2023;178:23-33. doi:10.1016/j.ejca.2022.10.003

[10]Xu B, Ma F, Wang T, et al. A Phase IIb, single arm, multicenter trial of sacituzumab govitecan in Chinese patients with metastatic triple-negative breast cancer who received at least two prior treatments. Int J Cancer. 2023;152(10):2134-2144. doi:10.1002/ijc.34424

[11]FDA grants accelerated approval to sacituzumab govitecan-hziy for metastatic triple negative breast cancer. Accessed April 2023. Available at: https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-sacituzumab-govitecan-hziy-metastatic-triple-negative-breast-cancer

[12]FDA grants regular approval to sacituzumab govitecan for triple-negative breast cancer. Accessed April 2023. Available at: https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-regular-approval-sacituzumab-govitecan-triple-negative-breast-cancer

[13]进口药品 ——“国药准字SJ20220015”基本信息. Accessed April 2023. Available at: https://www.nmpa.gov.cn/datasearch/search-info.html?nmpa=aWQ9ODczZDVjNjVmYjgxNTA4MjJiYzJiMzhhNjVjYzYwMWQmaXRlbUlkPWZmODA4MDgxODNjYWQ3NTAwMTg0MDg4NjY1NzExODAw

[14]Hu XC, Zhang J, Xu BH, et al. Cisplatin plus gemcitabine versus paclitaxel plus gemcitabine as first-line therapy for metastatic triple-negative breast cancer (CBCSG006): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015;16(4):436-446. doi:10.1016/S1470-2045(15)70064-1

[15]Izci H, Punie K, Waumans L, et al. Correlation of TROP-2 expression with clinical-pathological characteristics and outcome in triple-negative breast cancer. Sci Rep. 2022;12(1):22498. Published 2022 Dec 28. doi:10.1038/s41598-022-27093-y

[16]Trerotola M, et al. Upregulation of Trop-2 quantitatively stimulates human cancer growth. Oncogene. 2013 Jan 10;32(2):222-33.

[17]Spring L, Tolaney S M, Desai N V, et al. Phase 2 study of response-guided neoadjuvant sacituzumab govitecan (IMMU-132) in patients with localized triple-negative breast cancer: Results from the NeoSTAR trial[J]. Journal of Clinical Oncology 2022 40:16_suppl, 512-512.